Изменение профиля экспрессии генов адаптивного ответа при токсических гепатитах различной этиологии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Введение. В России большую актуальность приобрела проблема токсических гепатитов. Этиология токсических гепатитов (промышленные токсиканты, лекарственные средства, этанол) и, как следствие, патогенез могут иметь значительные различия на молекулярно-генетическом уровне. Цель исследования заключалась в анализе экспрессии генов, задействованных в ответе на токсическое повреждение печени различной этиологии.

Материал и методы. Моделирование острого токсического гепатита производилось на самцах белых беспородных крыс массой 180–200 г, разделённых на 4 группы (контрольная группа, тетрахлорметан, парацетамол, этанол). Через 24 и 72 ч после введения токсиканта крыс наркотизировали и исследовали уровни мРНК генов Chek1, Gclc, Gstm1, Gstp1, Gstt1, Nfe2l2, Nqo1, Ripk1 в гомогенате печени.

Результаты. В результате проведённого анализа экспрессии изучаемых генов было обнаружено, что профиль экспрессии отличался в зависимости от этиологии токсического гепатита. При отравлении тетрахлорметаном наблюдалось повышение экспрессии генов Nqo1 (p = 0,001), Gstm1 (p = 0,037) и снижение экспрессии генов Nfe2l2 (p = 0,004), Ripk1 (p = 0,004). При поражении печени парацетамолом и его метаболитами, напротив, экспрессия гена Gstm1 (p = 0,001) снижалась, а экспрессия генов Nfe2l2 (p = 0,009), Gclc (p = 0,001), Chek1 (p = 0,011) – повышалась. При алкогольной интоксикации статистически значимых изменений в профиле экспрессии изучаемых генов не наблюдалось.

Заключение. Полученные результаты могут указывать на участие различных молекулярно-генетических механизмов в процессе ответа на токсическое повреждение печени в зависимости от этиологии.

Об авторах

Денис Олегович Каримов

Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Автор, ответственный за переписку.
Email: karimovdo@gmail.com
Кандидат мед. наук, зав. отделом токсикологии и генетики с экспериментальной клиникой лабораторных животных ФБУН «Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека», 450106, Уфа, Россия.
e-mail: karimovdo@gmail.com Россия

Т. Г. Кутлина

Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Email: noemail@neicon.ru
Россия

Г. Ф. Мухаммадиева

Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Email: noemail@neicon.ru
Россия

Я. В. Валова

Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Email: noemail@neicon.ru
Россия

Э. Ф. Репина

Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Email: noemail@neicon.ru
Россия

Н. Ю. Хуснутдинова

Федеральное бюджетное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека»

Email: noemail@neicon.ru
Россия

Список литературы

  1. Khoury T., Rmeileh A.A., Yosha L., Benson A.A., Daher S., Mizrahi M. Drug Induced Liver Injury: Review with a Focus on Genetic Factors, Tissue Diagnosis, and Treatment Options. J Clin Transl Hepatol. 2015; 3 (2): 99-108.
  2. Oh I.S., Park S.H. Immune-mediated Liver Injury in Hepatitis B Virus Infection. Immune Netw. 2015; 15 (4): 191-8.
  3. Ren F., Zhang L., Zhang X., Shi H., Wen T., Bai L. et al. Inhibition of glycogen synthase kinase 3β promotes autophagy to protect mice from acute liver failure mediated by peroxisome proliferator-activated receptor α. Cell Death Dis. 2016; 7: e2151.
  4. Nelson S.D. Molecular mechanisms of the hepatotoxicity caused by acetaminophen. Semin Liver Dis. 1990; 10: 267-78. https://doi.org/10.1055/s-2008-1040482
  5. Bessems J.G., Vermeulen N.P. Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: Molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches. Crit Rev Toxicol. 2001; 31: 55-138. https://doi.org/10.1080/20014091111677
  6. Kon K., Kim J.S., Jaeschke H., Lemasters J.J. Mitochondrial permeability transition in acetaminophen-induced necrosis and apoptosis of cultured mouse hepatocytes. Hepatology. 2004; 40: 1170-9. https://doi.org/10.1002/hep.20437.
  7. Cover C., Mansouri A., Knight T.R., Bajt M.L., Lemasters J.J., Pessayre D. et al. Peroxynitrite-induced mitochondrial and endonuclease-mediated nuclear DNA damage in acetaminophen hepatotoxicity. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 315: 879-87. https://doi.org/10.1124/jpet.105.088898
  8. Jaeschke H., McGill M.R., Ramachandran A. Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: Lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity. Drug Metab Rev. 2012; 44: 88-106. https://doi.org/10.3109/03602532.2011.602688
  9. Kim H.Y., Kim J.K., Choi J.H., Jung J.Y., Oh W.Y., Kim D.C. et al. Hepatoprotective effect of pinoresinol on carbon tetrachloride-induced hepatic damage in mice. J Pharmacol Sci. 2010; 112: 105-12.
  10. Allman M., Gaskin L., Rivera C.A. CCl4-induced hepatic injury in mice fed a Western diet is associated with blunted healing. J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25: 635-43.
  11. Ma X., Xu L., Wang S., Chen H., Xu J., Li X. et al. Loss of steroid receptor co-activator-3 attenuates carbon tetrachloride-induced murine hepatic injury and fibrosis. Lab Invest. 2009; 89: 903-14.
  12. Bajt M.L., Cover C., Lemasters J.J., Jaeschke H. Nuclear translocation of endonuclease G and apoptosis-inducing factor during acetaminophen-induced liver cell injury. Toxicol Sci. 2006; 94: 217-25. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfl077
  13. Berg J.M., Tymoczko J.L. In: Freeman W. Biochemistry. New York; 2002. Section 30.5, Ethanol Alters Energy Metabolism in the Liver.
  14. Friel P.N., Baer J.S., Logan B.K. Variability of ethanol absorption and breath concentrations during a large-scale alcohol administration study. Alcohol Clin Exp Res. 1995; 19: 1055-60.
  15. Viitala K., Makkonen K., Israel Y., Lehtimäki T., Jaakkola O., Koivula T. et al. Autoimmune responses against oxidant stress and acetaldehyde-derived epitopes in human alcohol consumers. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1103-9.
  16. Tuma D.J., Casey C.A. Dangerous byproducts of alcohol breakdown-focus on adducts. Alcohol Res Health. 2003; 27: 285-90.
  17. Chayanupatkul M., Liangpunsakul S. Alcoholic hepatitis: a comprehensive review of pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol. 2014; 20: 6279-86.
  18. Itoh K., Igarashi K., Hayashi N., Nishizawa M., Yamamoto M. Cloning and characterization of a novel erythroid cell-derived CNC family transcription factor heterodimerizing with the small Maf family proteins. Mol Cell Biol. 1995; 15: 4184-93.
  19. Moi P., Chan K., Asunis I., Cao A., Kan Y.W. Isolation of NF-E2-related factor 2 (Nrf2), a NF-E2-like basic leucine zipper transcriptional activator that binds to the tandem NF-E2/AP1 repeat of the beta-globin locus control region. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91: 9926-30.
  20. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2 regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism. Trends Biochem Sci. 2014; 39: 199-218.
  21. Tait S.W., Green D.R. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010; 11 (9): 621-32. https://doi.org/10.1038/nrm2952
  22. Liu Q., Guntuku S., Cui X.S., Matsuoka S., Cortez D., Tamai K. et al. Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage checkpoint. Genes Dev. 2000; 14: 1448-59.
  23. Chen L., Chao S.B., Wang Z.B., Qi S.T., Zhu X.L., Yang S.W. et al. Checkpoint kinase 1 is essential for meiotic cell cycle regulation in mouse oocytes. Cell Cycle. 2012; 11 (10): 1948-55.
  24. Rinaldi V.D., Bolcun-Filas E., Kogo H., Kurahashi H., Schimenti J.C. The DNA damage checkpoint eliminates mouse oocytes with chromosome synapsis failure. Mol Cell. 2017; 67 (6): 1026-36.e2.
  25. Berger S.B. et al. Cutting Edge: RIP1 kinase activity is dispensable for normal development but is a key regulator of inflammation in SHARPIN-deficient mice. J Immunol. 2014; 192: 5476-80. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400499
  26. Polykratis A. et al. Cutting edge: RIPK1 Kinase inactive mice are viable and protected from TNF-induced necroptosis in vivo. J Immunol. 2014; 193: 1539-43. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400590
  27. Kensler T.W., Wakabayashi N., Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap1-Nrf2-ARE pathway. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007; 47: 89-116. Epub 2006/09/14. 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141046.
  28. Itoh K., Chiba T., Takahashi S., Ishii T., Igarashi K., Katoh Y. et al. An Nrf2/small Maf heterodimer mediates the induction of phase II detoxifying enzyme genes through antioxidant response elements. Biochem Biophys Res Commun. 1997; 236 (2): 313-22. Epub 1997/07/18.
  29. Калинина Е.В., Чернов Н.Н., Новичкова М.Д. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в рeгуляции редокс-зависимых процессов. Успехи биологической химии. 2014; (54): 299-348

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Каримов Д.О., Кутлина Т.Г., Мухаммадиева Г.Ф., Валова Я.В., Репина Э.Ф., Хуснутдинова Н.Ю., 2024


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 37884 от 02.10.2009.